Podagros etiologija ir patogenezė

 Jau įrodyta, kad audiniuose supersaturacijos fazėje atsidedantis uratų monohidratas sukelia pagrindinius klinikinius podagros požymius. Dažniausiai uratų monohidratas kaupiasi sąnario ekstraceliuliniame skystyje, taip pat kituose audiniuose. Tipiškai podagra pasireiškia ūmiais epizodiniais artritais. Tiesa, podagra gali pasireikšti ir lėtinio vieno ar kelių artritų požymiais bei sąnario, perisąnarinio, tepalinio maišelio, kaulų, ausies ar odos srities tofusais, t. y.  patognomoniniais podagros požymiais. Jie gali būti nustatomi įprasto klinikinio tyrimo metu ar taikant rentgeninį ar ultragarsinį tyrimą. Podagra pažeidžia ir atskirus organus. Pirmiausia inkstus: gali išsivystyti urolitiazė (ji dažnai asocijuojasi su parūgštėjusia šlapimo pH), ūmi ar lėtinė intersticinė nefropatija.

Pastaruoju metu ilgėjant žmonių išgyvenamumui, didėja ir podagros išsivystymo tikimybė. Ją skatina ir nuolat didėjantis sergamumas hipertenzija, nutukimu, metaboliniu sindromu, antro tipo cukriniu diabetu ir lėtinėmis inkstų ligomis, t. y. ligomis ar sindromais, glaudžiai susijusiais su hiperurikemija. Be to, senstanti visuomenės dalis vis dažniau vartoja tiazidinių, kilpinių diuretikų ir kitų vaistų, provokuojančių didesnę ar mažesnę hiperurikemiją. Šiuo metu manoma, kad podagra yra viena dažniausiai pasitaikančių suaugusiųjų reumatinių ligų. 2012 metų duomenimis, JAV serga apie 8,3 mln., t. y. 3,9 proc., bendrosios populiacijos suaugusiųjų ir, deja, šis skaičius nuolat didėja.

Nacionalinės sveikatos ir mitybos vertinimo registro duomenys apie sergamumą hiperurikemija ir podagra

 JAV Nacionalinio sveikatos ir mitybos įvertinimo registro (angl. „National Health and Nutrition Examination Survey“) duomenimis, 2007–2008 metais 21,1 proc. vyrų rasta hiperurikemija (6,14 mg/dl), o 5,9 proc. nustatyta podagra. Hiperurikemija rasta 4,7 proc. moterų, o podagra – 2 proc. Be to, įrodyta, kad 2007–2008 metais, palyginti su 1988–1994 metų laikotarpiu, sergamumas
podagra bendrojoje populiacijoje padidėjo 1,2 proc., vidutinis šlapimo rūgšties lygis paaugo 0,15 mg/dl, o hiperurikemija sergančiųjų skaičius padidėjo 3,2 proc.

Podagros epidemiologija, klinikiniai požymiai ir ligos eiga aprašyta daugiau kaip 2 mln. apžvalgų ir klinikinių tyrimų. Nepaisant gausybės rašytinių šaltinių, ilgai niekas negalėjo pasakyti, kokia yra podagros etiologija. Pirmosios techninės prielaidos objektyvizuoti šlapimo rūgšties kristalus atsirado tik 1679 metais, kada Antonie van Leeuwenhoekas (1632–1723) (9 pav.) savo patobulintu primityviu (iki 160 kartų didinančiu) mikroskopu pirmasis pastebėjo bakterijas savo dantų nuograndose. Šis žingsnis buvo didelis perversmas, sudaręs sąlygas ateityje atsirasti naujoms mikroskopijos metodikoms ir galimybę ne tik objektyvizuoti podagrinio artrito etiopaetiopatogenezę, bet ir vykdyti kitos kilmės sąnarių uždegimų diferencinę diagnostiką.

Praėjus dar keliems šimtmečiams, antroje XX amžiaus pusėje, patvirtinta, kad pagrindinis veiksnys podagros patogenezėje tenka šlapimo rūgšties kristalų depozicijai audiniuose. Tai įrodyti pavyko tik atsiradus poliarizuotos šviesos mikroskopijos technologijai. Ji leido neabejotinai identifikuoti šlapimo rūgšties kristalus ne tik sinoviniame skystyje, bet ir kituose audiniuose. Tokiu būdu mokslininkai pagaliau išaiškino hiperurikemijos ryšį su podagros priepuoliais, o gydytojai įgijo galimybę greitai diferencijuoti įvairius mikrokristalinius artritus ir patikimai patvirtinti podagros diagnozę.

Šlapimo rūgsties kristalai

Daugumai mūsų populiacijos žmonių organizme palaikoma tobula pusiausvyra tarp šlapimo rūgšties gamybos ir jos išskyrimo. Tačiau dėl vienokių ar kitokių priežasčių padidėjus šlapimo rūgšties gamybai (maistas, diuretikai ir kt.) ar sumažėjus jos pašalinimui iš organizmo, ši pusiausvyra sutrinka ir kraujyje padidėja šlapimo rūgšties, t. y. išsivysto hiperurikemija. Ji gali būti epizodinė arba permanentinė. Epizodinė hiperurikemija dažnai siejama su maisto produktų, turinčių daug purinų, alkoholio ar tam tikrų vaistų gausiu vartojimu. Permanentinė hiperurikemija dažniausiai siejama su genetiniais purino metabolizmo ar šlapimo rūgšties išsiskyrimo sutrikimais. Hiperurikemija apibrėžiama, kai vyrams šlapimo rūgšties koncentracija yra per 389 μmol/l, o moterims po menopauzės – 361 μmol/l.

Dar 1859 Alfredas Baringas Garrodas nustatė, kad tarp hiperurikemijos, uratų kristalų depozicijos ir podagros yra priežastinis ryšys. Tuo metu atliktas eksperimentas, t. y. šlapimo rūgšties tirpalo suleidimas į kraują ar sąnario ertmę, deja, neišprovokavo podagrinio artrito priepuolio. Tokiu būdu tarsi ir nepasitvirtino hipotezė apie šlapimo rūgšties svarbą podagros etiopatogenezėje, todėl ši teorija keliems dešimtmečiams buvo primiršta. 1899 metais, praėjus lygiai 40 metų nuo šio nepasiteisinusio eksperimento, Freudweileris pateikė naują hipotezę, kad sąnario uždegimą sukelia tofusų masėse randami įvairūs ingredientai. Be to, dauguma tuomečių mokslininkų pastebėjo, kad asmenų, kenčiančių nuo podagrinio artrito priepuolių, kraujyje yra padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija. Atkreiptas dėmesys, kad šiai šlapimo rūgšties druskų kristalų depozicijos ligai būdingas per didelis uratų kiekio kaupimasis ne ląstelėse, bet ekstraląsteliniame skystyje. Ypač didelis perversmas ligos sampratoje įvyko, kada poliarizuotos šviesos mikroskopija sąnario skystyje fagocituose pavyko nustatyti uratų kristalų. Tai buvo vienas pažangiausių žingsnių aiškinantis podagros patogenezę. Uratų kristalų ir podagros tarpusavio ryšį patvirtino vėlesni eksperimentai, įrodantys, kad sušvirkštus uratų kristalų į normalaus ir sveiko sąnario ertmę, sukeliamas ūmaus ar lėtinio uždegimo atsakas, kuris gali pasireikšti ūmaus sąnario uždegimo klinikiniais požymiais. Sudaryta tokia podagrinio artrito patogenezės seka: pirmiausia būtina il-
galaikė hiperurikemija, kuri sudaro sąlygas ne tik uratinių kristalų atsiradimui, bet ir jų atsidėjimui ekstraceliuliniame skystyje (tarp jų ir intrasąnariniame skystyje) su vėlesne organizmo reakcija, kuri gali pasireikšti tiek ūmaus podagrinio artrito priepuoliais, tiek ir tofusų susidarymu.
Taigi pirma ir labai svarbi podagros išsivystymo priežastis yra permanentinė hiperurikemija. Hiperurikemija nėra retas biocheminių kraujo tyrimų nukrypimas, kuris atsiranda dėl padidėjusios šlapimo rūgšties gamybos ir (ar) sutrikusios ekskrecijos per inkstus. Apie 10 proc. asmenų hiperurikemijos pagrindinė priežastis yra organizme susidarantis didesnis šlapimo rūgšties kiekis ir normalus jos išskyrimas su šlapimu. Kitiems 90 proc. asmenų šlapimo rūgšties gamyba yra normali, tačiau sutrikusi jos ekskrecija su šlapimu. Atskirais atvejais galimi ir abu sutrikimai, t. y. padidėjusi gamyba ir sutrikęs išskyrimas. Apie du trečdaliai šlapimo rūgties iš organizmo pašalinama per inkstus, o kitas trečdalis – per žarnyną. Šiuo metu dar nėra išrasta patikimo būdo, kaip efektyviai skatinti šlapimo rūgšties išskyrimą per žarnyną, todėl visa podagros ir podagrinio artrito išsivystymo prevencija nukreipta į šlapimo rūgšties išskyrimo per inkstus padidinimą ir (arba) šlapimo rūgšties susidarymo slopinimą.

Vyrams šlapimo rūgšties koncentracija dažniausiai pradeda didėti po brendimo ir didėja visą likusį gyvenimą. Moterims šlapimo rūgšties reguliavime svarbų vaidmenį vaidina estrogenai, todėl iki menopauzės hiperurikemija ar podagra pasireiškia santykinai retai. Ilgą laikotarpį buvo teigiama, kad moterys podagra beveik neserga. Deja, šiuo metu įrodyta, kad moterims po menopauzės padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija nustatoma gana dažnai ir su amžiumi šis skaičius sparčiai didėja. Kita vertus, moterims, kurios vartoja pakaitinę hormonų terapiją, šis procesas gerokai sulėtėja. Labai retai hiperurikemija ir podagra gali išsivystyti nėščiosioms. Vis dėlto podagra vyrai serga vidutiniškai tris kartus dažniau nei moterys, todėl ir vyrauja nuomonė, kad podagra serga vien vyrai.

Beveik 90 proc. hiperurikemijos atvejų yra idiopatiniai. Tai reiškia, kad priežastis yra nežinoma. Kai podagra išsivysto dėl idiopatinės hiperurikemijos, ji vadinama pirmine podagra. Manoma, kad nemažą dalį pirminės podagros atvejų lemia genetinės mutacijos tiek purininių medžiagų apykaitos procese, tiek ir fermentiniuose mechanizmuose, užtikrinančiuose šlapimo rūgšties išskyrimą per inkstus. Pirminė podagra negali būti visiškai išgydoma, o tik geriau ar blogiau kontroliuojama jos eiga. Pirminė podagra paprastai nustatoma giminaičiams. Tikimybė, kad podagra sergančiojo šeimos naujos kartos nariai susirgs šia liga, svyruoja nuo 6 proc. iki 80
proc., o giminėje nesant sergančiųjų, tikimybė susirgti podagra yra tik 1 proc. Be to, tiek vyrams, tiek moterims, turintiems genetinį polinkį, podagra dažniau išsivysto ankstesniame amžiaus laikotarpyje. Išskiriamos kai kurios tautos, kuriose fiksuojamas gerokai didesnis sergamumas podagra, pavyzdžiui, Ramiojo vandenyno salų gyventojams hiperurikemija ir podagra pasitaiko daug dažniau nei kitos kilmės žmonėms. Įrodyta, kad Ramiojo vandenyno salų gyventojų genotipas pasižymi etniniais skirtumais, kurie ir lemia sunkios hiperurikemijos išsivystymą (ypač jeigu šių salų gyventojai pradeda laikytis Vakarų šalims būdingų mitybos įpročių). Įrodyta, kad ir afroamerikiečiai turi didesnę riziką sirgti podagra, tačiau to priežastys nėra iki galo aiškios.

Kitiems 10 proc. žmonių, sergančių hiperurikemija, šią būklę nulemia kitos ligos.Jei dėl to išsivysto podagra, ji vadinama antrine. Nustatę podagrą, gydytojai paprastai ieško galimos antrinės podagros priežasties, kadangi kai kurios jų gali būti labai rimtos. Atskirais atvejais asmenims, sergantiems pirmine hiperurikemija, gyvenimo eigoje prisideda ir kitos antrinės priežastys, kurios labai pasunkina ligos eigą ir komplikuoja tiek podagros, tiek ir gretutinių ligų gydymo taktiką.
Hiperurikemija yra svarbus predisponuojantis veiksnys, kuris ne visada lemia podagros išsivystymą. Ar pacientas susirgs podagra, priklauso ne tik nuo jo individualaus polinkio formuoti kristalus, bet ir nuo uždegiminio atsako susidarymo specifiškumo. Tai akivaizdžiai patvirtina tyrimai, įrodantys, kad sergant podagra, randami šlapimo rūgšties kristalai ne tik uždegiminių sąnarių sinovijos skystyje, bet ir sveikuose sąnariuose, kuriuose visai nestebima nei ūmių, nei lėtinio uždegiminio atsako požymių. Kita vertus, esant hiperurikemijai, daugumai podagra nesergančių asmenų intrasąnariniame skystyje visai neaptinkama uratų kristalų. Vienintelis akivaizdžiai įrodytas svarbus podagros etiopatogenezės veiksnys yra hiperurikemijos dydis, t. y. kuo didesnė šlapimo rūgšties koncentracija, tuo didesnė tikimybė susirgti podagra. Vis dėlto, susirgus podagra, tolesnis ligos sunkumas ir eiga nuo hiperurikemijos lygio tiesiogiai jau nebepriklauso. Pastebėta, kad nutukimas, metabolinis sindromas, alkoholio ar diuretikų vartojimas, nepriklausomai nuo šlapimo rūgšties koncentracijos, gali gerokai padidinti tiek podagrinio artrito išsivystymo riziką, tiek ir podagrinio artrito paūmėjimų dažnį. Tai, kad hiperurikemija yra labai svarbus etiopatogenezinis veiksnys, patvirtina ir faktas, jog pradėjus profilaktinį gydymą urikozuriniais vaistais, mažinančiais šlapimo rūgšties lygį kraujyje, gydymo pradžioje galima išprovokuoti podagrinio artrito priepuolius.

Pastebėta, kad tiek traumos, tiek ir pastovus mikrotraumatizavimas, taip pat operacinis gydymas gali paūminti podagrinio artrito paūmėjimus. Deja, kol kas nėra tinkamo paaiškinimo, kodėl šios ir kai kurios kitos čia neišvardytos aplinkybės, pavyzdžiui, sunkus fizinis darbas, skatina podagros paūmėjimus. Nėra paprasta paaiškinti ir podagrinio artrito paūmėjimų savaiminį pasveikimą arba kodėl dažniausiai pažeidžiamas pėdos pirmo piršto metatarzofalanginis (MTF) sąnarys. Pirmojo pėdos MTF sąnario pažeidimo patogenezė siejama su reliatyviai mažesne pėdos temperatūra, o tai sumažina šlapimo rūgšties tirpumo slenkstį, taip pat nuolat pasikartojančiu šio sąnario mikrotraumatizavimu. Be to, kintant pėdos padėčiai, galimai į sąnarinę ertmę daugiau iš periartikulinių audinių priplūsta ne tik sąnario skysčio, bet ir šlapimo rūgšties kristalų.

Fiziologiniame tirpale, esant 37 °C, šlapimo rūgšties kristalų tirpumas siekia 416 μmol/l (7 mg/dl), t. y. beveik tokia koncentracija, kurią viršijus padidėja podagros rizika. Tirpumas plazmoje ir serume nuo tirpumo fiziologiniame tirpale smarkiai skiriasi, tačiau vidutinė koncentracijos vertė išlieka panaši. Nustatyta, kad mažėjant temperatūrai, šlapimo rūgšties kristalų tirpumas staiga mažėja. Neuždegiminis sinovinis skystis yra gerokai vėsesnis nei kraujo serumas, pavyzdžiui, kelio sąnaryje temperatūra siekia 32 °C, todėl šlapimo rūgšties tirpumo audiniuose vertė turėtų būti gerokai mažesnė nei 416 μmol/l (7 mg/dl).

Tirpumas yra termodinaminis rodiklis, nustatantis, kada skystis yra pusiausvyroje su kieta medžiagos forma. Jei nevyksta uratų kristalų nukleacija ir augimas, supersaturacija gali persistuoti ir ilgesnį laiką. Nustatyta nukleacijos intensyvumo ir kristalų augimo greičio tiesioginė priklausomybė nuo supersaturacijos laipsnio, tačiau uratų kristalai atskirais atvejais ilgą laiką gali išlikti tirpale net ir esant šlapimo rūgšties lygiui 500 μmol/l (8,4 mg/dl). Nėra vienareikšmiškai atsakyta, kas paskatina ir kas slopina šį procesą. Be to, negalima galutinai patvirtinti, kokios anatominės struktūros ir terpės lemia kristalo nukleacijos procesą, t. y. sąnario kremzlė ar sinovijos skystis. Pastaruoju metu tyrėjų dėmesys nukreiptas į imunoglobuliną (Ig). Nustatyta, kad uratų kristalai tofusuose ir podagrinio artrito apimto sąnario sinovijos skystyje yra simbiozėje su Ig, tačiau ar jis jungiasi su šlapimo rūgšties kristalu specifiškai, ar ne, dar nėra visai aišku.

Apibendrinant pateiktus įvairių autorių duomenis, galima teigti, kad podagros rizika sietina su šlapimo rūgšties lygiu kraujyje. Padidėjus šlapimo rūgšties koncentracijai iki supersaturacijos lygmens, podagros priepuolio pasireiškimas yra tik laiko klausimas. Tačiau kiti argumentai taip pat pagrindžia teiginį, kad hiperurikemija yra labai svarbi, tačiau ne vienintelė būtina podagros išsivystymo sąlyga. Todėl pastaruoju metu vis didesnis dėmesys podagros etiopatogenezėje skiriamas uždegiminio proceso svarbai. Manoma, kad galbūt neutrofilinė uratų kristalų fagocitozė yra pagrindinis podagros paūmėjimą skatinantis veiksnys.

Tai patvirtina tyrimo su gyvūnais rezultatų analizė. Nustatyta, kad uratų kristalų injekcija į sąnarinę ertmę tais atvejais, kada prieš tai paskiriamas vinblastinas, nebesukelia audringo uždegiminio atsako. Manoma, kad atsako susilpnėjimą lemia ne tik neutrofilų skaičiaus sumažėjimas veikiant vinblastinui, bet ir jo poveikis kitoms ląstelėms, tarp jų ir sinovijos, monocitams, endotelio ląstelėms, kurios vienokiu ar kitokiu būdu dalyvauja fagocituojant šlapimo rūgšties kristalus ar sekretuoja uždegimo mediatorius. Sinovijoje esančioms ląstelėms in vivo fagocitavus uratų, skatinama ne tik neutrofilų migracija, bet ir citokinų sekrecija.

Deja, sekretuotiems citokinams reikalingi tam tikri specifiniai receptoriai, kurie paprastai išsidėsto ant ląstelių paviršiaus. Ypač didelis dėmesys skiriamas Tolllike receptoriams (TLR) – baltymams, kurie vaidina svarbų vaidmenį formuojant imuninį atsaką. Eksperimentiniu modeliu nustatyta, kad sumažėjus makrofagų ir dendritinių ląstelių sekretuojamų TLR (TLR-2, TLR-4, TLR adapterinio baltymo, mieloidinio diferenciacijos faktoriaus 88 ar adapterinio baltymo, kurį produkuoja TLR-2 ir TLR-4 (CD14)), tiek in vitro, tiek in vivo smarkiai sumažėja prouždegiminių citokinų gamyba. Be to, monocitai ir sinovijos ląstelės, kaip atsaką į uratų kristalus, in vitro sekretuoja 1 interleukiną (IL-1), IL-6, IL-8 ir navikų nekrozės faktorių (NNF). Panašūs rezultatai gauti ir in vivo – podagrinio uždegimo metu aptinkami padidėję IL-6, IL-8 ir NNF kiekiai. Šių uždegiminių mediatorių svarbą palaikant podagrinio artrito paūmėjimą patvirtino atliktų eksperimentų su gyvūnais rezultatai. Gyvūnams blokavus IL-8 ar NNF aktyvumą, pavyko uratų sukeltą uždegimą sėkmingai užslopinti. Labai įdomūs faktai gauti tiriant pacientus, esančius terminalinėje inkstų ligos stadijoje. Nustatyta, kad tokiems pacientams uratų indukuotas IL-1, IL-6 ir NNF atpalaidavimas iš monocitų yra sumažėjęs ir jis nepriklauso nuo to, ar pacientas gydomas hemodialize, ar ne. Šis fenomenas paaiškina, kodėl, nepaisant ryškios hiperurikemijos, sergantieji terminaline inkstų liga retai suserga podagra arba jiems labai reti podagrinio artrito paūmėjimai. Reikia pripažinti, kad ši pacientų grupė yra dar per menkai ištirta, todėl negalima tiksliai apibrėžti, kaip azotemija ar gydymas dializėmis daro įtaką uratų nukleacijai ir uratinių kristalų augimui.