Podagros priepuolio antiuždegiminė profilaktika

Antihiperurikeminio gydymo veiksmingumas įrodytas viename japonų tyrime. Pacientams, kuriems su naujai diagnozuota podagra pavyko sumažinti šlapimo rūgštį iki 357 μmol/l (6 mg/dl), per pirmus gydymo metus podagros priepuolių sumažėjo 86 proc. Vėliau panašus efektyvumas buvo stebimas iki trejų metų. Kito tyrimo duomenimis, rekomenduojama palaipsniui mažinti (per mėnesį pirmus šešis mėnesius ne daugiau kaip 36 μmo/l) šlapimo rūgšties koncentraciją, nes tokiu būdu efektyviausiai sumažėja priepuolių recidyvų. Kodėl taip svarbu pradžioje ne forsuoti antihiperurikeminio gydymo? Šlapimo rūgšties koncentraciją mažinantys vaistai sumažina šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje, todėl kituose organizmo audiniuose esanti šlapimo rūgštis gali ištirpti kraujyje ir būti pašalinta. Šis procesas gali sukelti šlapimo rūgšties koncentracijos svyravimus ir padidinti ūminių podagros priepuolių dažnumą. Kartu su specifiniais šlapimo rūgštį mažinančiais vaistais skiriant profilaktines priemones pavyksta suretinti priepuolio pasireiškimą ar sumažinti jo intensyvumą. Paprastai priepuolio profilaktikai nedidelėmis dozėmis skiriamas vienas iš trijų grupių vaistų, naudojamų podagrinio artrito priepuoliams gydyti. Profilaktinį antiuždegiminį gydymą reikia taikyti tik tuomet, jei pradedami skirti šlapimo rūgšties koncentraciją mažinantys vaistai.

Profilaktikai dažniausiai vartojamas kolchicinas. Kaip minėta anksčiau, didelėmis dozėmis skiriamas kolchicinas gali sukelti rimtų šalutinių poveikių, tačiau skiriamas mažesnėmis profilaktinėmis dozėmis,jokių šalutinių poveikių nesukelia. Kadangi kolchicinas nesukelia tokių pavojingų šalutinių poveikių kaip NVNU, jo ilgalaikis vartojimas laikomas saugesniu. Paprastai pacientams, kurių inkstų funkcija normali, pradėjus antihiperurikeminį gydymą, skiriama 0,6 mg kolchicino vieną ar du kartus per dieną. Daugeliui pacientų, ypač vyresnio amžiaus, palaisvėja viduriai, o tai trukdo skirti rekomenduojamą dozę. Tokiems pacientams pakanka sumažinti kolchicino dozę iki 0,6 mg vieną kartą per dieną arba kas antrą dieną. Taip sumažinti dozę rekomenduojama ir pacientams, kurių kreatinino klirensas 35–49 ml/min. Gerti 0,6 mg kolchicino kas antrą ar net trečią dieną rekomenduojama esant kreatinino klirensui 10–34 ml/min. Dializuojamiems ir tiems pacientams, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min, kolchicino skirti negalima, nes gali išsivystyti ūmi neuromiopatija. Ji pasireiškia parestezijomis, galūnių tirpimu ir (ar) jų silpnumu. Neuromiopatija dažniau pasitaiko ilgai (iki metų) gydomiems pacientams. Be to, asmenims, vartojantiems statinus (HMG-CoA reduktazės inhibitorius), paskyrus kolchiciną labai padidėja miopatijos riziką. Ją padidina ir po organų transplantacijos skiriamo ciklosporino ir kolchicino sąveikos.

Esant kontraindikacijų vartoti kolchiciną, priepuolių profilaktikai skiriama nedidelė NVNU dozė (pavyzdžiui, naprokseno po 250 mg du kartus per dieną su papildoma skrandžio protekcija protonų siurblio inhibitoriais ar be jų). Vis dėlto praktikoje galima susidurti su tokiais atvejais, kada net ir nedidelės kolchicino ar NVNU dozės dėl vienokių ar kitokių priežasčių yra blogai toleruojamos ar nepakankamos šlapimo rūgšties koncentraciją mažinančio gydymo fone užkirsti kelią podagros priepuolių atsinaujinimui. Tuomet alternatyva profilaktiniam antiuždegiminiam gydymui galėtų būti (jeigu nėra kontraindikacijų) nedidelės prednizolono dozės. Dažniausiai skiriamo prednizolono dozės neturėtų viršyti 10 mg per dieną. Parenkant prednizoloną kaip profilaktinį gydymą ir norint šlapimo rūgšties koncentraciją mažinančio gydymo fone išvengti podagrinio artrito priepuolių, reikėtų labai tikslai įvertinti skiriamo vaisto naudos ir rizikos santykį.

Tiesa, profilaktinis gydymas turėtų būti laikinas, nes juo siekiama sumažinti  priepuolių dažnumą ir sunkumą, kol pasireikš šlapimo rūgšties koncentraciją mažinančių  vaistų poveikis. Specialistai nesutaria, kaip ilgai ir kokiomis dozėmis turėtų  būti skiriamas profilaktinis gydymas. Kai kurių ekspertų nuomone, profilaktika  turėtų trukti metus, kitų nuomone – užtenka šešių ar tik trijų mėnesių. Dar kitų  manymu, profilaktiką reikia tęsti, kol šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje pasiekia  normos ribas (mažiau nei 360 μmol/l) ir ištirpsta minkšuosiuose audiniuose  susidarę kristalai, o priepuoliai nesikartoja tris–šešis mėnesius. Deja, visos šios  rekomendacijos paremtos ekspertų nuomone, nes nėra mokslinių įrodymų, kokia  turėtų būti profilaktikos trukmė. Profilaktinių vaistų vartojimo trukmė priklauso  ir nuo to, kiek podagros priepuolių yra buvę prieš paskiriant urikemiją mažinantį  gydymą. Tyrimai rodo, kad kuo daugiau priepuolių yra buvę prieš tai, tuo didesnė  tikybė, kad jie kartosis. Akivaizdu, kad šiais atvejais profilaktinius vaistus reikės  vartoti ilgiau. Daugelio autorių teigimu, optimalu būtų bandyti nutraukti profilaktiką  po trijų mėnesių. Pajutus atsinaujinančius simptomus ar prasidėjus priepuoliui,  profilaktiką rekomenduojama tęsti dar tris mėnesius ir tik tada vėl bandyti  ją nutraukti. Profilaktinės vaistų dozės: kolchicino po 0,5–1,8 mg per dieną arba  indometacino po 25 mg du kartus per dieną, arba naprokseno po 250 mg vieną  ar du kartus per dieną. Juos skirti, kaip jau buvo aptarta, iki šešių mėnesių. Praktinis  patarimas: kolchicino vartojant profilaktikai, nereikėtų jo vartoti ūminiams  priepuoliams gydyti, nes gresia didelė perdozavimo rizika. 2012 metų Amerikos  reumatologų kolegijos gairėse teigiama, kad profilaktikos trukmė priklauso nuo  papildomų sąlygų: daugumai pacientų skirti profilaktinį gydymą šešis mėnesius,  tris mėnesius – kurie neturi tofusų ir kuriems susinormalizuoja šlapimo rūgšties  koncentracija iki siektinų tikslų, šešis mėnesius – kai susinormalizuoja šlapimo  rūgšties koncentracija iki siektinų tikslų ir įvyksta prieš tai nustatytų tofusų rezoliucija  (43 pav.).

Pradėjus antihiperurikeminį gydymą ir podagros paūmėjimų profilaktiką pacientams,  kurių inkstų liga pažengusi, ne visada galima tikėtis gerų rezultatų. Ypač tai  aktualu vykdant profilaktiką kolchicinu. Antihiperurikeminis gydymas ir profilaktika  kolchicinu gali būti nesėkminga, nes:

  •  Sumažėjus glomerulų filtracijos greičiui, urikozuriniai vaistai yra reliatyviai neveiksmingi.

43 pav. Podagros priepuolių antiuždegiminė profilaktika skiriant šlapimo rūgšties koncentraciją
mažinantį gydymą (2012 metų Amerikos reumatologų kolegijos gairių rekomendacijos)

  • Inkstų funkcijos nepakankamumo atveju alopurinolio ir jo aktyvaus metabolito oksipurinolio veikimo pusperiodis pailgėja. Rekomenduojama, priklausomai nuo inkstų funkcijos nepakankamumo laipsnio, sumažinti vaistų pradinę dozę (6 lentelė). Atitinkamai sumažinus dozę, dažniausiai nepasiseka pasiekti tikslinio urikemijos lygio kraujyje. Kartais pravartu tokiems pacientams atsargiai titruoti dozę, nesukeliant toksinio vaisto ir nepageidaujamų poveikių.
  • Sergantiesiems lėtine inkstų liga sumažėja kreatinino klirensas, dėl to padidėja neuromiopatijos rizika. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 35–49 ml/ min., skirti 0,6 mg vieną kartą per dieną, o esant kreatinino klirensui 10–34 ml/min. – 0,6 mg dozę gerti kas antrą ar net trečią dieną. Kolchicinas dializės metu nepašalinamas, todėl pacientams, kurių kreatinino klirencas mažesnis nei 10 ml/min., jo neskiriama.
  • Vaistai, kurie slopina CYP3A4 ar P-glikoproteiną, pavyzdžiui, antibiotikai (klaritromicinas, azitromicinas ir ketokonazolis), antiretrovirusiniai ir antihipertenziniai vaistai (pavyzdžiui, verapamilis ir diltiazemas) sumažina kreatinino kolchicino klirensą. Vartojant šiuos vaistus kartu, didėja mielosupresijos, o kartu net mirtinos pancitopenijos rizika.

6 lentelė. Kreatinino klirensas ir rekomenduojama pradinė alopurinolio dozė bei jos titravimas
(siekiant tikslinės urikemijos: < 357 μmol/l arba ≤ 6,0 mg/dl)

Vidutinis šlapimo rūgšties koncentracijos mažėjimas stebimas pacientams su hiperfosfatemija ir gydomiems fosfatus surišančiais vaistais (pavyzdžiui, kalcio turinčiais anatacidais ar sevelameriu). Atliktas tyrimas su 200 dializuojamų ir hiperfosfatemiją turinčių pacientų, kurie vartojo sevelamerį arba kalcio preparatus (kalcio karbonatą ar kalcio acetatą). Gauti tyrimo rezultatai parodė, kad:

  • Uratų koncentraciją labiau sumažino sevelameras nei kalcio karbonatas ar kalcio acetatas (atitinkamai 38 μmol/l ir 15 μmol/l).
  • Uratų koncentraciją mažinantis poveikis buvo ryškesnis tiems pacientams, kuriems tyrimo pradžioje šlapimo rūgšties koncentracija buvo 476 μmol/l (8 mg/dl) ir didesnė. Šioje grupėje veikiant sevelamerui urikemija sumažėjo 149 μmol/l (2,5 mg/dl), palyginti su gydytais kalcio preparatais – 59 μmol/l (1,0 mg/dl).

Nežinoma, ar veikiant šiems vaistams mažėjanti šlapimo rūgšties koncentracija lemia ir podagros priepuolių ar tofusų apimties sumažėjimą. Todėl fosfatus mažinantis gydymas dėl hipofosfatemijos rizikos pacientams, kurių fosfatų koncentracija normali, neskirtinas. Dializuojamiems pacientams vienintelis skirtinas vaistas yra sevelameras, kurį skiriant dėl hiperkalcemijos rizikos, svarbu griežtai stebėti kalcemiją ir skirti kalcio papildus.

Apibendrinant visus podagros gydymo etapus, tenka pastebėti, kad jie tik iš pirmo žvilgsnio atrodo labai paprasti. Iš tiesų gydymas yra individualus ir priklauso ne tik nuo podagros klinikinės stadijos, bet ir konkretaus paciento šlapimo rūgšties gamybos ir išskyrimo sutrikimų ypatumų, gretutinių ligų, organų taikinių funkcijos sutrikimų, taip pat tiek nuo podagrai, tiek ir gretutinėms ligoms gydyti skiriamų vaistų galimų sąveikų. Aiškus ir pakankamai schematizuotas yra tik ūmaus podagros priepuolio gydymas. Gerokai daugiau neaiškumų kyla sprendžiant, kada pradėti šlapimo rūgšties koncentraciją mažinantį gydymą, kokiu vaistu ir kaip ilgai blokuoti galimus podagrinio artrito paūmėjimus paskyrus minėtą gydymą, ką daryti esant sunkiai kontroliuojamai podagros eigai ir daug kitų praktinių klausimų. Bet kokios profesijos gydytojas, kuriam tenka susidurti su sergančiaisiais podagra, turi išmanyti pagrindinius ligos gydymo principus ir, jeigu leidžia jo profesijos norminiai aktai, taikyti nebūtinai individualų, bet bent jau schematizuotą gydymą. Bendrieji gydymo principai tarppriepuoliniu laikotarpiu pateikti 44 paveiksle.

44 pav. Podagros gydymo principai tarppriepuoliniu besimptomiu periodu

* Inkstų nepakankamumo atveju dozę reikia koreguoti. Pastaraisiais metais nuomonės dėl alopurinolio dozės korekcijos prieštaringos. Febuksostato dozės nerekomenduojama keisti, kol kreatinino klirencas nesumažės < 30 ml/min. ● Rekomenduojama siektina šlapimo rūgšties koncentracija turi būti < 357 μmol/l (< 6 mg/dl).