Šlapimo rūgšties apykaita

 Šlapimo rūgštis – galutinis purinų apykaitos produktas. Organizme ji gaminama kepenyse iš su maistu suvalgytų ir endogeninių purinų. Su maistu patenka santykinai labai daug uratų pirmtakų, nes laikantis dietos be purinų, šlapimo rūgšties koncentracija sumažėja beveik trečdaliu. Daugumai žinduolių rūšių uratų koncentracija yra labai maža, siekia apie 60 μmol/l (1 mg/dl), nes šlapimo rūgštis virsta labai tirpia ir gerai ekskretuojama medžiaga alantoinu. Tuo tarpu žmogaus organizme purinų apykaitos galutinis produktas yra šlapimo rūgštis, nes žmonių urikazės genas, priešingai nei žinduolių, yra struktūriškai pakitęs į neekspresuojamą (pseudogeninę). Žmogaus kraujo serume šlapimo rūgštis siekia teoriškai tirpią (apie 333 μmol/l) koncentraciją, ekskretuojamą su šlapimu.

Suaugusio vyro organizme šlapimo rūgšties norma yra apie 1 200 mg, maždaug du kartus daugiau nei moters. Lyčių skirtumą galima paaiškinti dėl fertilaus amžiaus moterų gebėjimo (dėl estrogenų poveikio) daugiau ekskretuoti uratų. Moterims inkstų kanalėliuose reabsorbuojama mažiau šlapimo rūgšties ir padidėja jos klirencas. Esant normalioms, pastovioms sąlygoms, bendras šlapimo rūgšties kiekis organizme perdirbamas apie 60 proc. ir eliminuojamas.

Uratų gamybos (purinų degradacijos) procese vyksta purinų mononukleotidų, guanilo rūgšties (GMP), inosino rūgšties (IMP) ir adenilo rūgšties (ANP) skilimas iki purino, guanino ir hipoksantino bazių. Pastarosios dvi metabolizuojamos iki ksantino. Veikiant ksantino oksidazei, ksantinas negrįžtamai oksiduojamas iki šlapimo rūgšties.

Purinų apykaita žmogaus organizme. 5‘-NT – 5-primnukleotidazė; ADA – adenozindeaminazė; AK – adenozinkinazė; AMPD – adenozinmonofosfatdeaminazė; APRT – adeninfosforibosiltransferazė; GDA – guanindeaminazė (guanazė); HPRT – hipoksantinguaninfosforibosiltransferazė;
PNP – purin-nukleotidfosforilazė; XO – ksantino oksidazė. Tiek endogeniniai,
tiek egzogeniniai purinai skaidomi tuo pačiu keliu: virsta inozinu, hipoksantinu, ksantinu ir galop
šlapimo rūgštimi. Ksantino oksidazė katalizuoja du šio proceso etapus, ją slopina alopurinolis
ir febuksostatas. Hipoksantinguaninfosforibosiltransferazė ir adeninfosforibosiltransferazė
katalizuoja purinų bazių panaudojimą ribonukleotidų gamybai, nedidindamos purinų sintezės.

Žmogaus organizmas nesugeba metabolizuoti uratų, išskyrus nedaugelį nespecifinių peroksidazių ir katalazių. Taigi homeostazei palaikyti uratai turi būti pašalinami per žarnyną ir inkstus. Su šlapimu išskiriama du trečdaliai viso ekskretuojamo šlapimo rūgšties kiekio. Ekskrecija per inkstus vyksta keturiais etapais:

  1. Glomerulų filtracia.
  2. Presekrecinė reabsorbcija.
  3. Sekrecija.
  4. Posekrecinė reabsorbcija.

 Tik maža dalis (< 5 proc.) uratų cirkuliuoja susijungę su serumo baltymais. Taigi beveik visi uratai gali būti filtruojami pro glomerulus ir pašalinami su šlapimu. Deja, tik 5–10 proc. filtruotos šlapimo rūgšties pasišalina su šlapimu, o apie 90 proc. jos reabsorbuojama. Presekrecinės reabsorbcijos, sekrecijos ir posekrecinės reabsorbcijos etapai vyksta proksimaliniuose kanalėliuose. Pradiniame jų segmente vykstančią uratų reabsorbciją lygiagrečiai lydi proksimaliniame kanalėlyje S2 segmente vykstanti sekrecija. Jos metu grąžinama apie 50 proc. filtruoto uratų kiekio atgal į kanalėlio spindį. Šis procesas yra pagrindinis ekskretuojamos šlapimo rūgšties šaltinis. Deja, paskutiniame S3 proksimalinio kanalėlio segmente dauguma uratų vėl reabsorbuojama ir tik nedidelė dalis šlapimo rūgšties galutinai pašalinama su šlapimu. Du transporetriai – uratų anijoninis keitėjas URAT1 ir Glut9 – lemia reabsorbcijos proksimaliniuose kanalėliuose etapus ir uratų koncentracijos lygį kraujo serume. URAT1 transporterį koduoja SLC22A12 genas, esantis 11q13 chromosomoje. Įrodyta, kad SLC22A12 geno mutacijos sukelia hipourikemiją, padidėjusią uratų ekskreciją, polinkį į fizinio krūvio sukeltą ūmų ir lėtinį inkstų nepakankamumą. URAT1 aptinkamas proksimalinių inkstų kanalėlių epitelio ląstelėse ir jo nėra distalinėse kanalėlių dalyse. Jį selektyviai slopina organiniai anijonai, tarp jų ir laktatų, nikotinatų, acetoacetato, hidroksibutirato ir sukcinato metabolitai. URAT1 pasižymi afinitetu intraceliuliniam organinių anijonų kaupimuisi ir prioritetiškai reabsorbuoja uratus, keisdamas juos anijonais, kurie juda pagal elektrocheminį gradientą į kanalėlio spindį. Taigi hiperurikemija susijusi ir su padidėjusiu šių anijonų kiekiu. Šlapimo rūgšties homeostazei palaikyti svarbus ir organinių anijonų transporteris (OAT).
Jis ekspresuojamas proksimaliniuose inkstų kanalėliuose ir placentoje. Inkstų proksimalinių kanalėlių bazolateralinėje membranoje OAT veikia kaip organinių anijonų / dikarboksilatų keitėjas. Jį koduoja SLC22A11 genas, esantis 11q13.1 chromosomoje. Taigi genome OAT poruojamas su URAT1. Šlapimo rūgšties reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose yra sudėtinga ir priklauso nuo įvairių organinių anijonų poveikio.

Šlapimo rūgšties reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose

Net 85–90 proc. sergančiųjų pirmine ar antrine hiperurikemija turi inkstinės šlapimo rūgšties ekskrecijos nepakankamumą. Jį lemia kompleksiniai šlapimo rūgšties transporto sutrikimai, jautriai reaguojantys į endogeninius metabolitus, volemiją ir kai kurių vaistų vartojimą. Sumažėjęs uratų ekskrecijos pajėgumas sudaro sąlygas padidėti uratų koncentracijai kraujo serume. Apie 10–15 proc. pacientų, kuriems nustatyta hiperurikemija, turi padidėjusią jos gamybą. Tokie sutrikimai būdingi dėl įgimtų purinų nukleotidų sintezės reguliacijos sutrikimų, ATP metabolizmų sutrikimo arba dėl padidėjusios ląstelių apykaitos.

Kitas galimas šlapimo rūgšties šalinimo iš organizmo kelias yra virškinimo traktas. Juo pašalinama iki vieno trečdalio visos šlapimo rūgšties. Uratų patekimas į žarnyną yra pasyvus procesas, kintantis priklausomai nuo šlapimo rūgšties kraujo serume koncentracijos. Virškinimo trakto bakterijos sugeba šlapimo rūgštį skaidyti ir ją, beveik visą suskaidytą, defekacijos metu pašalinti su išmatomis. Tik nedidelis kiekis bakterijų, nesuskaidytos šlapimo rūgšties, aptinkama išmatose. Molekuliniai ekskrecijos procesai iki šiol nėra visiškai išaiškinti, ypač kalbant apie uratų transportą žarnyne.