Vaistai, mažinantys šlapimo rūgšties koncentraciją

Išskiriamos dvi vaistų grupės: šlapimo rūgšties sintezę mažinantys ir šlapimo rūgšties išvedimą iš organizmo skatinantys vaistai. Šlapimo rūgšties sintezę mažinantys vaistai dažniausiai nutraukia vieną iš medžiagos apykaitos procesų, kurio metu susidaro šlapimo rūgštis, t. y. veikia slopindami ksantino oksidazę. Šiuo metu ksantino oksidazę slopinančių vaistų grupėje yra du pirmo pasirinkimo vaistai – alopurinolis ir febuksostatas.

Vienas seniausių vaistų, nuo 1940 metų pradėtas vartoti kaip vėžiui, o 1966-aisiais FDA patvirtintas kaip podagrai gydyti, buvo alopurinolis (Lopurin®, Zyloprim®, Allorin ®, Capurate® ir Apo-Allopurinol®). Šis ksantino oksidazės inhibitorius daugelį metų buvo vienintelis pakankamai efektyvus šlapimo rūgšties koncentraciją mažinantis vaistas. Ne veltui 1988 metais Gertruda B. Elion, Georgeʼas. H. Hitchigsas ir Jamesas W. Blackas apdovanoti Nobelio premija už svarbių vaistų gydymo principų atradimą ir alopurinolio pritaikymą gydymo praktikoje. Klinikinėje praktikoje alopurinolis iki šiol yra plačiai vartojamas vaistas. Jo dozavimas turi būti pradedamas neviršijant 100 mg paros dozės (geriausia pradėti nuo 50 mg), kas savaitę dozę koreguojant, kol bus pasiektas tikslinis šlapimo rūgšties koncentracijos sumažėjimas ir (arba) sumažės klinikiniai podagros požymiai ar net matomi tofusai. Šis vaistas efektyvus, jeigu nėra labai išreikšta hiperurikemija ir pacientas neserga inkstų funkcijos nepakankamumu. Įrodyta, kad didesnės nei 500 mg. dozės efektyvumo jau nebepadidina, o tik gerokai dažniau sukelia šalutinių poveikių (nors saugi dozė gali būti iki 900 mg.). Be to, didesnių nei 300 mg alopurinolio dozių reikėtų vengti pacientams, turintiems inkstų funkcijos sutrikimų. Šalutinis poveikis vartojant alopurinolio pasireiškia maždaug 20 proc. pacientų. Maždaug 2 proc. pacientų šalutinis poveikis gali būti sunkus ar net keliantis pavojų gyvybei. Todėl prieš skiriant alopurinolio, būtina perspėti apie galimą šalutinį poveikį, ypač bėrimą, karščiavimą, odos ar akių sklerų pageltimą, kitus alerginės reakcijos požymius.

Nepageidaujami alopurinolio poveikiai:

  • Kaip ir urikozuriniai vaistai, gydymas alopurinoliu gali paskatinti podagros paūmėjimo išsivystymą, ypač jei nepaisoma profilaktikos kolchicinu ar kitais uždegimą slopinančiais vaistais.
  • Apie 3–5 proc. pacientų išsivysto bėrimas, leukopenija ar trombocitopenija, viduriavimas ir su vaisto vartojimu susijęs karščiavimas. Bėrimo, susijusio su alopurinolio vartojimu, tipų yra labai daug. Kai kuriais atvejais jie būna neryškūs ir išnyksta sumažinus alopurinolio dozę. Beje, net neryškus bėrimas gali būti hiperjautrumo vaistui išraiška, todėl visada svarbu į tai atkreipti dėmesį. Rimčiausia išraiška – toksinė epidermiolizė ir Stevenso-Johnsono sindromas. Taivane atlikto tyrimo duomenimis, 51 paciento, patyrusio rimtų odos reakcijų, susijusių su alopurinolio vartojimu, organizme nustatytas HLA-B5801 haplotipas. Tai patvirtino ir Tailande atlikto tyrimo su 27 analogiškais pacientais duomenys. Pastaruoju metu visi asmenys su HLA-B5801 haplotipu yra rizikos grupėje, todėl jiems nerekomenduojama skirti alopurinolio
  • Hiperjautrumo alopurinoliui sindromas (HAS) pasireiškia eriteminiu bėrimu, karščiavimu, hepatitu, eozinofilija ir ūmiu inkstų funkcijos nepakankamumu. Dažniausia tai gyvybei grėsminga būklė, nuo kurios mirštamumas siekia 25 proc. HAS dažnis siekia tik iki 0,1 proc. visų alopurinoliu gydytų pacientų, bet jam atsiradus, kyla didelio mirštamumo pavojus. HAS dažniau pasitaiko sergant inkstų nepakankamumu ir tarp diuretikus vartojančių asmenų. Alopurinolis turi būti skiriamas tik tiems pacientams, kuriems nustatytos šio vaisto vartojimo indikacijos, ir tik tokiomis dozėmis, kurių reikia tikslinei šlapimo rūgšties koncentracijai kraujo serume pasiekti.
  • Galimi ir kiti nepageidaujami alopurinolio poveikiai: dispepsija, vaskulitas ir intersticinis nefritas. • Šlapimo takų akmenligė ar kristalurija dėl susidariusių ksantino ir oksipurinolio kristalų pasitaiko retai. Išimtis – pacientai, kuriems dėl įgimtų purinų nukleotidų fermentų defektų ar citolizinės vėžio chemoterapijos yra ryškiai padidėjusi šlapimo rūgšties gamyba.
  •  Alopurinolis skatina imunosupresinį ir citolizinį 6-merkaptopurino ir azatioprino (jie iš dalies metabolizuojami ksantino oksidazės) veikimą. Taigi šiais vaistais gydomiems pacientams alopurinolio reikėtų vengti. Jei pacientas serga sunkios formos podagra, jam būtina skirti gydymą alopurinoliu, azatioprino dozę reikėtų bent 50 proc. sumažinti ir atidžiai stebėti leukocitų skaičių. Kartais tokiems pacientams azatiopriną reikia net visiškai nutraukti. Galima azatiopriną pakeisti mikofenoliatu, kuris su alopurinoliu nesąveikauja. Alopurinolio sąveika su merkaptopurinu, dažnai vartojamu gydant leukemiją, taip pat gali būti mirtinai pavojinga. Pacientams, gydomiems alkilinančiais vaistais, pavyzdžiui, ciklofosfamidu, gali pasireikšti kaulų čiulpų supresija.

Atsiradus pirmiesiems išvardytiems nepageidaujamiems vaisto šalutiniams požymiams, rekomenduoti pacientams nedelsiant apie tai pranešti gydytojui. Būtina nutraukti vaisto vartojimą ir pacientą hospitalizuoti, nes mirštamumas nuo HAS komplikacijų siekia 20–25 proc. Dažniausiai sunkių ūmių HAS reakcijų galima tikėtis pirmomis vaisto vartojimo savaitėmis.

Po daugelio metų didelis perversmas gydant podagrą įvyko, kada JAV FDA patvirtino naują ksantino oksidazės inhibitorių – febuksostatą, kuris JAV parduodamas Uloric®, o Europoje – Adenuric® pavadinimu. Kitaip nei alopurinolis, febuksostatas nėra purino bazių analogas, tačiau būdamas tiazolkarboksilinės rūgšties dariniu, yra ksantino oksidazės inhibitorius. Tikimasi, kad šis vaistas ateityje galės sėkmingai pakeisti alopurinolį, nes yra efektyvesnis ir sukelia mažiau šalutinių poveikių. Be to, pastarųjų metų tyrimai atskleidė įdomų faktą, kad ksantino oksidazė svarbi formuojant įvairius išeminius sindromus, uždegiminį procesą ir net širdies nepakankamumą. Todėl galima tikimybė, kad ateityje ksantino oksidazės inhibitoriai taip pat bus vartojami ne tik mažinant šlapimo rūgštį, bet kardiovaskulinių ligų prevencijai. Febuksostatas, priklausomai nuo dozės, efektyviai mažina urikemijos lygį. Įrodyta, kad 300 mg/d. alopurinolio dozei yra ekvivalentiška 40 mg/d. febuksostato dozė. Febuksostatą hiperurikemijai gydyti JAV FDA aprobavo po 40 mg ir 80 mg. Amerikiečių gamintojai rekomenduoja gydymą pradėti nuo 40 mg. Pacientams, kurių šlapimo rūgšties koncentracija po dviejų savaičių gydymo viršija 357 μmol/l (6 mg/ dl), tikslinga dozę padidinti iki 80 mg/d. Europoje rekomenduojamos atitinkamai didesnės dozės: 80 mg/d. ir 120 mg/d. Didžiausia saugi dozė yra 120 mg/p.

Tyrimo su 2 268 podagra sergančiais pacientais (vidutinė šlapimo rūgšties koncentracija 476 μmol/l) rezultatų analizė parodė, kad esant lengvam (kreatinino klirensas 60–89 ml/min.) ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas 30–59 ml/min.), vartojusiųjų 40 mg febuksostato tikslinė urikemija pasiekta 50 proc. atvejų ir 72 proc. grupėje, vartojusių 80 mg. Vertinant vaistų saugumą, skirtumo tarp grupių nebuvo pastebėta. Gydant febuksostatu, įvairių klinikinių tyrimų metu registruoti kepenų funkcijos sutrikimai (transaminazių aktyvumo padidėjimas), pykinimas, artralgijos ir bėrimai. Todėl gydant febuksostatu rekomenduojama stebėti kepenų transaminazių aktyvumą. Kaip ir kitais vaistais, pradėjus gydyti febuksostatu, dėl padažnėjusių podagros priepuolių gydymo pradžioje rekomenduojamas paūmėjimų profilaktinis gydymas.

Atliekant palyginamuosius febuksostato ir alopurinolio tyrimus (FACT tyrimas),  įrodyta, kad febuksostatas po 80 mg ir febuksostatas po 120 mg yra efektyvesni  nei alopurinolis po 300 mg, siekiant sumažinti šlapimo rūgšties lygį mažiau kaip  360 μmol/l (45 pav.).

45 pav. Šlapimo rūgštis ir podagra. FACT tyrimas

FACT tyrime dalyvavo 762 pacientai, kurių šlapimo rūgštis buvo ≥ 8 mg/dl. Tikslas – sumažinti šlapimo rūgštį ≤ 360 μmol/l (≤ 6 mg/dl). Febuksostatu, tiek 80 mg, tiek ir 120 mg, atitinkamai 53 proc. ir 62 proc., pasiekti pirminiai tikslai. Tuo tarpu alopurinolio vartojusiųjų grupėje toks rezultatas pasiektas tik 21 proc. Gauti skirtumai statistiškai patikimi.

Febuksostato efektyvumas buvo daug geresnis nei alopurinolio pacientams, turintiems inkstų funkcijos sutrikimų. APEX tyrime tirti 799 asmenys, kurie turėjo arba neturėjo inkstų funkcijos sutrikimų (46 pav.).

46 pav. Šlapimo rūgštis ir podagra. APEX tyrimas

APEX tyrime siekta šlapimo rūgšties lygį kraujyje pasiekti ≤ 360 μmol/l. Alopurinolio  grupėje iš 268 tiriamųjų dešimt vartojo vaisto po 100 mg (dėl sunkaus inkstų  funkcijos sutrikimo), o visi kiti – po 300 mg. Gauti rezultatai parodė, kad tiek 80 mg,  tiek ir 120 mg febuksostatas efektyvesnis už alopurinolį (ypač esant inkstų funkcijos  sutrikimų).

Febuksostatas versus alopurinolis:

  • Esant sutrikusiai inkstų funkcijai (a) = p < 0,05.
  •  Visų tiriamųjų grupėje (b) = p < 0,001. Febuksostatas 120 mg versus febuksostatas 80 mg (c) = p < 0,001.

Šiuo metu tiek alopurinolis, tiek ir febuksostatas yra pirmo pasirinkimo vaistai  gydant hiperurikemiją. Tačiau pastarųjų metų tyrimų rezultatai rodo, kad febuksostatas  efektyvesnis, ypač sunkios hiperurikemijos atvejais, taip pat esant inkstų funkcijos  sutrikimų.

Kita medikamentų, vartojamų hiperurikemijai gydyti, klasė yra urikozuriniai vaistai. Prieš pradedant vartoti urikozurinius vaistus, svarbu nustatyti, kiek šlapimo rūgšties su šlapimu išsiskiria per parą. Šis tyrimas padeda įvertinti, ar yra sutrikęs šlapimo rūgšties išskyrimas, ar padidėjusi gamyba, nors neretai šie sutrikimai stebimi tuo pačiu metu. Apie 90 proc. pacientų nustatomas nepakankamas šlapimo rūgšties išskyrimas, todėl ji kaupiasi organizme.

Urikozuriniai vaistai yra labai efektyvūs, tačiau dėl didelės akmenų inkstuose susidarymo rizikos jie paprastai laikomi antros eilės pasirinkimu. Urikozuriniai vaistai nesumažina šlapimo rūgšties susidarymo organizme, tačiau padeda pašalinti ją su šlapimu per inkstus. Kai kurie tyrimai rodo, kad jie šlapimo rūgšties koncentraciją sumažina net labiau nei alopurinolis. Vartojant urikozurinius vaistus, inkstuose iš kraujo pašalinama daugiau šlapimo rūgšties. Tai padidina šlapimo rūgšties koncentraciją inkstuose ir šlapimtakiuose, kur ji gali kristalizuotis ir sudaryti uratinius inkstų akmenis. Todėl paskyrus šių vaistų, būtina rekomenduoti išgerti bent du–tris litrus vandens per dieną, nes taip sumažinama akmenų susidarymo rizika. Be to, skiriant urikozurinių vaistų, svarbu sekti, kad šlapimo terpė nepasidarytų pernelyg rūgšti, nes esant rūgščiai terpei, uratų kristalų susidaro labai greitai. Šlapimo terpės rūgštingumą nesudėtinga sekti naudojant nebrangias pH nustatymo juosteles. Jei šlapimo pH yra mažiau nei šeši, rekomenduojama keletą kartų per dieną išgerti vieną–du arbatinius šaukštelius sodos, ištirpintos stiklinėje vandens, ar vartoti natrio citrato. Atsargiai skirti geriamąją sodą asmenims, turintiems padidėjusį arterinį kraujo spaudimą, nes sodoje yra daug natrio, galinčio padidinti kraujo spaudimą. Asmenims, kuriems sutrikusi inkstų funkcija, bei vyresniems nei 60 metų urikozurinių vaistų vartoti nerekomenduojama. Be to, urikozuriniai vaistai sąveikauja su antibiotikais, NVNU, todėl gali lemti jų koncentracijos padidėjimą iki toksinio lygio. Todėl prieš skiriant urikozurinių vaistų, būtina įvertinti gretutines ligas ir papildomai vartojamus vaistus, vitaminus ar maisto papildus. Pirmo pasirinkimo urikozurinis vaistas yra probenecidas. Tačiau asmenims, kurių šlapimo rūgšties klirensas yra < 50 ml/min., probenecidas nėra rekomenduojamas kaip pirmo pasirinkimo urikozurinis vaistas. Įrodyta, kad fibratai ir losartanas taip pat pasižymi urikozuriniu poveikiu. Tam tikrose klinikinėse situacijose galima išnaudoti ne tik šių vaistų tiesioginį, bet ir papildomą urikozurinį poveikį.

Apibendrinant galima teigti, kad, nepaisant alopurinolio ir febuksostato saugumo ir ilgalaikio veiksmingumo, urikozuriniai vaistai yra puiki alternatyva daugeliui podagra sergančių pacientų remisijos fazėje. Ši vaistų klasė ypač efektyvi, kai sutrikęs šlapimo rūgšties išskyrimas su šlapimu. Manoma, kad per parą normalus individas turėtų išskirti per 1 000 mg šlapimo rūgšties. Jeigu ši riba svyruoja tarp 600–1 000 mg šlapimo rūgšties per parą, rekomenduotina skirti urikozurinių vaistų. Kuo mažiau išskiriama šlapimo rūgšties, tuo mažesnė tikimybė, kad vartojant urikozurinių vaistų, inkstuose susiformuos uratinių akmenų. Be to, jei bendras šlapimo kiekis per parą nesieka 1,4 litro, didesnė tikimybė, kad inkstuose formuosis akmenų. Pradėjus gydymą urikozuriniais vaistais, būtina periodiškai nustatyti, koks šlapimo rūgšties kiekis išskiriamas per parą, t. y., ar vaistai veikia tinkamai ir ar išskiriamos šlapimo rūgšties koncentracija nėra tokia didelė, kad sukeltų akmenų susidarymo riziką. Urikozurinius vaistus tarppriepuoliniu periodu galima skirti daugumai pacientų, išskyrus:

  •  Sergančiuosius akmenlige ar anamnezėje turėjusiuosius akmenligės epizodų.  
  • Turinčiuosius padidėjusią šlapimo rūgšties gamybą ir normalią šlapimo rūgšties  ekskreciją.  
  • Sergančiuosius lėtine inkstų liga (kreatinino klirencas < 80 ml/min.). Išimtis  galėtų būti benzbromaronas, tinkantis pacientams, turintiems lengvo ar vidutinio  sunkumo laipsnio inkstų nepakankamumą. Deja, daugumoje šalių šis  vaistas neregistruotas.

Šiuo metu yra keli urikozuriniai vaistai: probenecidas, sulfinpirazonas ir benzbromaronas. Probenecido (Benemid®, Probalan® ir Benuryl®) pradinė dozė – 250 mg/p.  Dozę didinti po 250 mg/p. kas dvi–tris savaites, kol bus pasiekta 1 000 mg/p. (viena  500 mg tabletė du kartus per dieną). Dozė didinama lėtai, siekiant išvengti inkstų  akmenų susidarymo. Dozę koreguoti atsižvelgiant į šlapimo rūgšties koncentraciją  serume. Didžiausia saugi dozė yra 3 000 mg/p. Vartojant kartu su NVNU, sulėtėja šių  vaistų pašalinimas iš organizmo greitis. Didėjant NVNU koncentracijai, gali sustiprėti  ne tik tiesioginis jų poveikis, bet ir šalutiniai poveikiai, tarp jų ir kraujavimo rizika.

Sulfinpirazono (Anturane®, Anturan®) pradinė dozė – 100 mg vieną kartą per dieną, po dviejų–trijų savaičių dozę didinant iki 100 mg du kartus per dieną, o dar po dviejų–trijų savaičių – iki 100 mg tris kartus per dieną. Dozė didinama pamažu, siekiant išvengti inkstų akmenų susidarymo. Dozę koreguoti atsižvelgiant į šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Didžiausia saugi dozė yra 400 mg/p.

Benzbromaronas uždraustas daugelyje šalių dėl galimo mirtino kepenų pažeidimo. Vartojant šio vaisto, būtina nuolatinė gydytojo priežiūra. Nepaisant sukeliamos rizikos, benzbromaronas yra vienas efektyviausių urikozurinių vaistų, veikiančių net ir esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui

Vertėtų neužmiršti, kad yra vaistų, skirtų kitoms logoms gydyti, bet pasižyminčių ir urikozuriniu poveikiu. Tai mikronizuotas fenofibratas (mažina trigliceridų koncentraciją), losartanas ir amlodipinas (mažinantys kraujo spaudimą). Kartais pravartu tai prisiminti, nes gydant vienu vaistu, galima pasiekti nors ir nedidelį, bet dvejopą rezultatą.

Pastaruoju metu įvairiuose audiniuose vis dažniau nustatoma didesnių ar mažesnių uratinių kristalų sankaupų. Taip gali atsitikti skiriant vien tik šlapimo rūgšties sintezę mažinančių vaistų. Alopurinolis ir febuksostatas, veikdami šlapimo rūgšties gamybą, efektyviai sumažina šlapimo rūgšties lygį kraujyje. Tačiau esant sutrikusiam šlapimo rūgšties šalinimui, to gali ir nepakakti. Šlapimo rūgšties koncentraciją mažinanti monoterapija gali sėkmingai apsaugoti nuo podagros priepuolių arba juos suretinti, bet būti nepakankama, norint išvengti uratų kristalų minkštuosiuose audiniuose atsidėjimo. Todėl kai kuriais atvejais su alopurinoliu ar febuksostatu vertėtų skirti ir urikozurinių vaistų, pavyzdžiui, probenecido. Urikozurinių vaistų ir ksantioksidazės inhibitorių deriniai nėra gerai ištirti atsitiktinių imčių ar atvejų kontrolės tyrimuose. Nustatyta, kad alopurinolis ir urikozuriniai vaistai tarpusavyje sąveikauja, pavyzdžiui, gali padidėti oksipurinolio ekskrecija. Nepaisant to, gydymas tokiu deriniu galimas, kai reikia intensyviau sumažinti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujo serume.

Pastaruoju metu podagrai gydyti bandoma pritaikyti ir kitus vaistus. Vienas jų yra urikazė arba urato oksidazė. Tai fermentas, katalizuojantis šlapimo rūgštį į tirpesnę medžiagą alnatoiną. Urikazės turi dauguma žinduolių, išskyrus žmogų ir kai kuriuos primatus. Taip atsitiko dėl mutacijų, inaktyvuojančių urikazės geną. Gydant urikaze, organizme mažėja uratų rezervas, o kartu ir podagros priepuolių, nyksta tofusai. Šiuo metu sintezuota sujungta su polietileno glikoliu (PEG) rekombinantinė urikazė. Jos fermento aktyvumas yra prailgintas ir sumažintas imunogeniškumas.

Peglotikazė – kiaulių urikazė, sujungta su metoksipolietileno glikoliu, naudojama pacientams, sergantiems pažengusia simptomine podagra, kurios negalima kon-  troliuoti kitais antihiperurikeminiais vaistais arba jų vartojimas turi kontraindikacijų. Pagrindinis kriterijus gydyti peglotikaze yra greito simptomų sumažėjimo poreikis, pavyzdžiui, paūmėjimams eliminuoti ar tofusams šalinti, funkcijoms ir gyvenimo kokybei gerinti. Paprastai kitais vaistais to pasiekti pasiseka per kelerius metus, o peglotikaze pakanka gydyti mėnesius. JAV aprobavo šį vaistą remdamasi dviem atsitiktinių imčių tyrimais, kuriuose įrodytas peglotikazės veiksmingumas gydant lėtinę ir atsparią kitiems vaistams podagrą. Deja, prieš peglotikazę dažnai susidaro antikūnų, todėl kai kuriems pacientams šio vaisto šlapimo rūgšties koncentraciją mažinantis poveikis susilpnėja arba visai išnyksta. Vis dėlto skiriant peglotikazę su laiku parinktomis podagros paūmėjimų ir infuzinių reakcijų profilaktikos priemonėmis pacientams, kuriems kitoks gydymas buvo neveiksmingas ar kontraindikuotinas, šis vaistas veiksmingas apie 40 proc. Gydymą peglotikaze reikia nutraukti, jeigu ją skiriant nepavyksta sumažinti šlapimo rūgšties koncentracijos serume iki 357 μmol/l., taip pat esant infuzinėms reakcijoms su hiperjautrumo požymiais (pavyzdžiui, stridoru, kvinkės edema, švokštimu, hemodinaminiu nestabilumu). Be to, vaistas kontraindikuotinas pacientams, turintiems gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės (G6FD) stoką.

Rasburikazė – nepegiliuota rekombinantinė urikazė – skiriama ūmios uratinės  nefropatijos, išsivystančios dėl naviko lizės sindromo, atvejais, taip pat sergant limfoma  ir leukemija. Rasburikazė, priešingai nei pegiliuota urikazė, nėra modifikuotu  svetimu baltymu, todėl yra mažiau imunogeniška. Vis dėlto tiek modifikuotos, tiek  nemodifikuotos urikazės pakartotinos infuzijos sumažina tofusų dydį pacientams,  sergantiems tofusine liga, tarp jų ir tiems, kuriems atliktos solidinių organų transplantacijos.